Первые упоминания о Донателло относятся к 1404 и 1407, когда он работал в мастерской Гиберти. Самостоятельную творческую деятельность начал ок. 1408 в мастерских собора во Флоренции, в 1414 получившего название Санта Мария дель Фьоре. В 1425—1427 и 1457—1459 работал в Сиене, в 1431—1432 посетил Рим, в 1441—1453 работал в Падуе. Тесная дружба связывала мастера с ведущими архитекторами Флоренции Брунеллески, Микелоццо, а возможно, и с живописцем Мазаччо (последний придал одному из своих персонажей портретное сходство с Донателло). Творческое наследие Донателло огромно, включает в себя монументальные статуи, рельефы, скульптуры небольших размеров; мастер одинаково успешно работал в мраморе, бронзе, дереве.
Первой значительной работой Донателло была статуя Иоанна Богослова для фасада собора во Флоренции (1408— 1415, Флоренция, музей собора Опера дель Дуомо). Высеченная из глыбы мрамора толщиной всего около полуметра, она должна была поразить флорентийцев величием образа, мощью и богатством пластического языка.
С 1411 Донателло вместе с другими флорентийскими скульпторами принял участие в создании статуй святых — покровителей тех или иных ремесел и занятий для украшения внешних стен церкви флорентийских цехов — Ор Сан Микеле. Из 10 скульптур, украсивших внешние стены церкви, Донателло принадлежат статуи евангелиста Марка (1411—1413), св. Людовика Тулузского (ок. 1423—1425) и св. Георгия (ок. 1415, Флоренция, Нац. музей Барджелло). Эта статуя юного воина, проникнутая гармоническим началом, ясностью, спокойствием, стала одним из символов Раннего Возрождения.
В середине 1410-х попечители собора Санта Мария дель Фьоре поручили Донателло, Чуффаньи и Россо украсить фасады кампанилы — колокольни собора — статуями ветхозаветных пророков. Всего было выполнено 10 статуй пророков и группа Авраам и Исаак. Донателло приписывают не менее 4 статуй пророков; совместной работой Донателло и Россо считается группа Авраам и Исаак. В статуях кампанилы раскрылись новые грани дарования Донателло: экспрессия и драматический пафос образов, острота, напряженность пластического языка. Пророки Донателло немолоды и некрасивы, наделены огромной силой духа. Некрасивость лиц, напряженность поз, водопад глубоких складок тяжелых одеяний подчеркивает силу экспрессии образов пророков Аввакума, так называемого Дзукконе (ок. 1423—1425) и пророка Иеремии (оба — Флоренция, музей собора Опера дель Дуомо).